肿瘤免疫新思路！靶向ENPP1的新型抑制剂登上《自然》子刊

主要观点总结

英矽智能研究出一种新型ENPP1小分子抑制剂ISM5939，通过调节cGAS-STING通路提供免疫疗法创新策略。该抑制剂能更精准激活STING通路，降低全身性炎症反应风险，提高安全性。研究结合AI技术，实现快速药物筛选和设计。初步临床前研究证明，ISM5939在多种癌症模型中表现出良好疗效，与多种疗法联用时效果更佳。

关键观点总结

关键观点1: 英矽智能利用AI技术发现ENPP1在多种癌症中高表达，并与免疫抑制型肿瘤微环境密切相关。

研究团队通过AI赋能的靶点探索平台PandaOmics与癌症数据库，系统性识别和排序了与ENPP1失调相关的适应症，发现多种癌症中ENPP1明显高表达。

关键观点2: 研究团队利用生成化学平台Chemistry42成功设计出新型ENPP1抑制剂ISM5939。

该抑制剂具有高效的ENPP1抑制选择性和成药性，临床前研究显示其在模拟肿瘤酸性微环境下保持高效力，并展现出理想的ADMET性质和药代动力学特性。

关键观点3: ISM5939通过调节cGAS-STING通路提供免疫疗法创新策略。

不同于直接靶向STING的激动剂，ISM5939通过抑制ENPP1，阻断cGAMP的降解，增加肿瘤组织内cGAMP的积累，从而激活cGAS-STING通路。这种方法降低了全身应用STING激动剂可能引起的广泛炎症反应及相关毒性，具有更高的安全性。

关键观点4: 初步临床前研究表明，ISM5939在多种癌症模型中表现出良好疗效。

与多种疗法联用时，ISM5939展现出增强的治疗效果。例如，与抗PD-1疗法和化疗联合使用时，ISM5939可以协同增强T细胞活性，提高抗肿瘤免疫力。

关键观点5: 研究团队正在开展转化医学研究，筛选能够预测ISM5939反应的生物标志物。

例如，研究发现LRRC8A和ENPP1的共同高表达可能预测哪些患者有望通过联合免疫疗法克服耐药。此外，ENPP1在对化疗耐药的患者肿瘤中也表现出更高表达。

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