【综述】一文带你读懂靶向KRAS的药物研发最新进展

主要观点总结

本文探讨了KRAS突变的生物学特征、突变类型与表达调控、对肿瘤微环境与代谢的影响、常用检测技术与局限，以及KRASG12C和KRASG12D突变的具体分子特征、临床意义和药物开发策略。文章还讨论了KRAS靶向治疗的进展与药物开发，包括直接抑制剂、间接策略、耐药机制分类与联合治疗策略。最后，指出了当前面临的挑战和未来的研究方向。

关键观点总结

关键观点1: KRAS突变的生物学特征

KRAS是癌基因，其突变是癌症中常见现象，可驱动肿瘤生长。突变包括G12、G13和Q61等位点的突变，其中G12突变最为常见。KRAS蛋白在活性状态与失活状态间动态转换，调控细胞增殖和生存信号。

关键观点2: KRAS突变类型与表达调控

KRAS突变类型主要发生在G12位点，其中G12D是结直肠癌和胰腺癌的常见突变。非编码RNA调控KRAS突变，包括lncRNA和miRNA。

关键观点3: KRAS突变对肿瘤微环境与代谢的影响

KRAS突变影响肿瘤微环境，包括癌相关成纤维细胞重编程、免疫微环境抑制、癌症干细胞维持、巨胞饮作用激活和细胞竞争与侵袭。突变也促进代谢重编程，增强糖酵解与谷氨酰胺利用。

关键观点4: KRAS突变的常用检测技术与局限

KRAS突变检测方法包括直接测序法、BEAMing技术、焦磷酸测序和Luminex技术。临床局限包括样本质量影响和异质性检测。

关键观点5: KRASG12C和KRASG12D突变的分子特征、临床意义与药物开发

KRASG12C突变导致KRAS持续激活，肺癌和结直肠癌患者预后较差。KRASG12D突变与不良预后和治疗响应有关。针对这两种突变，开发了多种抑制剂，包括共价结合和非共价结合抑制剂。

关键观点6: KRAS靶向治疗的进展与药物开发

KRAS直接抑制剂如Sotorasib和Adagrasib已获批准，但存在耐药问题。间接策略包括SOS1抑制剂、MEK抑制剂、SHP2抑制剂和GRP78/HSP90抑制剂。联合治疗策略如联合EGFR抑制剂、SHP2抑制剂和PD-1抑制剂正在开发中。

关键观点7: KRAS耐药机制分类与联合治疗策略

KRAS耐药机制包括原发性耐药、获得性耐药和非遗传机制耐药。联合治疗策略包括RTK抑制、SHP2抑制和免疫与代谢靶向联合。

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