JCI/丁克课题组和合作者在CDK12/13研究方面取得新进展

主要观点总结

本文探讨了细胞周期蛋白依赖性激酶12（CDK12）及其旁系同源蛋白CDK13在调控转录延伸和持续合成能力中的作用，特别是在晚期前列腺癌和卵巢癌中的失活突变及其与STING介导的抗肿瘤免疫的关系。研究发现CDK12/CDK13失活能激活STING信号通路，改善癌症患者生存状况并增强免疫检查点阻断（ICB）治疗反应。临床前模型分析揭示了其背后的分子机制，并指出CDK12/13降解与抗PD-1疗法协同增强STING活性和CD8+T细胞在肿瘤内的浸润与活化。这些发现为CDK12突变癌症的治疗提供了新的视角。

关键观点总结

关键观点1: CDK12和CDK13在调控转录延伸和持续合成能力中的作用

CDK12和CDK13通过磷酸化RNA聚合酶II调控转录延伸和持续合成能力。在晚期前列腺癌和卵巢癌中，CDK12失活突变定义了独特的疾病分子亚型。

关键观点2: CDK12/13失活与抗肿瘤免疫的关系

CDK12/CDK13的基因或药物失活能激活多种癌症类型中的干扰素基因刺激因子（STING）信号通路。研究指出，CDK12/13失活在临床前模型中激活了STING介导的抗肿瘤免疫的分子机制。

关键观点3: CDK12/13失活对治疗的影响

临床队列分析显示，CDK12/13表达降低与患者生存改善及免疫检查点阻断（ICB）治疗反应增强相关。研究指出CDK12/CDK13的双重抑制剂和降解剂可通过激活抗肿瘤免疫来增强免疫疗法的治疗效果。

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