HER2和EGFR的20号外显子插入突变为何难出药？

主要观点总结

本文主要介绍了肺癌中HER2和EGFR基因的20号外显子插入突变的特性及药物研发进展。这些突变是两种较为特殊且难治的突变类型，目前缺乏理想的药物。文章详细描述了这两种突变的基本特性、活性变化与结构特征，以及为何难以设计出高效小分子药物的原因。同时，介绍了目前药物开发的进展和一些已获批的药物，如Amivantamab、Mobocertinib、SHR-A1811等。

关键观点总结

关键观点1: HER2和EGFR 20号外显子插入突变是肺癌中的特殊且难治类型

这些突变类型在肺癌患者中的比例较低，但治疗难度较大。

关键观点2: 突变位置与常见突变形式

HER2 20号外显子插入突变位于激酶结构域C端附近，常见突变形式包括YVMA、G778_P780dup等；EGFR 20号外显子插入突变发生在激酶结构域，常见的插入突变形式有A763_Y764insFQEA、D770_N771insSVD等。

关键观点3: 活性变化与结构特征

这两种突变均为激活型突变，会导致HER2和EGFR蛋白的激酶活性增强，从而促进细胞的增殖和存活。插入突变使得激酶活性增强，同时空间位阻增大或导致构象更加封闭，这使得药物难以接近并结合到其活性位点。

关键观点4: 药物研发进展及挑战

目前已有一些药物如Amivantamab、Mobocertinib、SHR-A1811等获批用于治疗这些突变类型，但存在毒性大、疗效中等、客观缓解率有限等问题。药物研发的挑战包括难以兼顾选择性与抑制活性、插入突变的异质性、治疗窗口狭窄等。

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