【JMC亮点文章】王少萌等报道首个口服MDM2降解剂，单剂量实现肿瘤完全消退

主要观点总结

密歇根大学王少萌团队开发了一种新型口服MDM2降解剂MD-4251，该药物在单剂量给药的情况下实现了肿瘤的完全消退。这项研究详细描述了MD-4251的设计、合成、作用机制和体内外评估结果。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景

MDM2是p53蛋白的主要负向调控因子，其异常表达与多种癌症的发生发展密切相关。传统的小分子MDM2抑制剂在临床试验中虽取得一定进展，但由于MDM2蛋白水平的上调，导致治疗效果受限且副作用增加。因此，开发新型MDM2靶向药物成为癌症治疗的重要方向。

关键观点2: 药物设计

王少萌团队利用PROTAC技术，设计并合成了一系列MDM2降解剂，最终发现了MD-4251这一具有口服活性的MDM2降解剂。MD-4251通过优化连接子和cereblon配体，提高了口服生物利用度和降解效力。

关键观点3: 药物作用机制

MD-4251能够快速且高效地降解MDM2蛋白，并在体内外实验中实现MDM2的持续耗竭，进而激活p53信号通路，实现肿瘤的完全消退。此外，MD-4251还具有良好的口服生物利用度和代谢稳定性，且无明显的细胞色素P450或hERG抑制作用。

关键观点4: 体内外评估结果

MD-4251在RS4;11细胞系中展现出强大的抗增殖活性，且在携带野生型p53的急性白血病细胞系中活性尤为显著。单次口服给药50 mg/kg即可诱导RS4;11异种移植模型中肿瘤的完全消退，且效果持续至少24天。此外，MD-4251在小鼠中耐受性良好，未观察到明显的毒性迹象。

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