【Angew.】暨南大学李正球等报道使用 β-亚硝基苯乙烯亲电试剂并用于靶向蛋白质降解

主要观点总结

该文章介绍了发表在Angewandte Chemie International Edition上的研究，主题是“Proteome-wide Ligand and Target Discovery by Using β-Nitrostyrene Electrophiles: Supporting Targeted Protein Degradation”。研究团队利用生物缀合化学，通过设计一系列苯乙烯衍生物，发现了β-硝基苯乙烯能够选择性地与蛋白质中的半胱氨酸残基形成可逆共价键，并展示了其在靶向蛋白质降解中的强大潜力。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景及目的

生物缀合化学是扩大可药用蛋白质组库和鉴定新的E3连接酶以支持靶向蛋白质降解的有力途径。但现有技术无法覆盖很大一部分蛋白质组，因此研究旨在填补这一空白。

关键观点2: 研究成果

研究团队成功将β-硝基苯乙烯鉴定为用于靶向发现的半胱氨酸靶向可逆共价弹头。通过表型筛选和化学蛋白质组学平台，确定了新的可配位位点，并展示了其在多种蛋白质降解中的应用。

关键观点3: β-硝基苯乙烯弹头的优势

该弹头具有高反应性、可逆性、多功能性等特点，可广泛应用于多种蛋白质配体中。其合成的化合物4090能够高效降解BRD4蛋白，且降解机制明确，未出现钩效应。

关键观点4: 研究意义

这是第一份关于小分子降解剂与TRIM 28结合以支持靶向蛋白质降解的报告，为设计和开发有效的单价降解剂提供了合理的途径。该研究为开发“不可成药”靶点的药物提供了新的思路，有望在癌症、神经退行性疾病等难治性疾病的治疗中带来突破性疗法。

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