Nat Rev Drug Discov｜从Hit到候选药物分子：药物化学新时代的演变路径

主要观点总结

本文分析了小分子药物研发的关键点，包括疾病领域和靶点类型的分布、hit发现策略、药物化学优化趋势等。文章指出肿瘤仍是小分子药物发现的主要适应症，且在两个时间段间持续增长。同时，文章还讨论了不同药物形式的优化策略和新药物形式的趋势。

关键观点总结

关键观点1: 疾病领域和靶点类型的分布

肿瘤仍是小分子药物发现的主要适应症，CNS和免疫/炎症也列入前三大适应症。AstraZeneca越来越聚焦肿瘤及激酶靶点，而Novartis采用了更均衡的适应症分布策略。

关键观点2: hit发现策略的变化

HTS在hit策略中的地位下降，以已知化合物为起点的项目显著上升。这种变化反映出团队对药物化学的信心，即通过现有化学骨架快速构建靶向选择性比从头优化多个理化参数更可控。

关键观点3: 药物化学优化趋势

药物化学优化可以视为在化学属性空间中的演化过程，配体效率(LE)和疏水性配体效率(LLE)的提升是优化工作的核心目标。新型药物形式如PROTAC、分子胶、大环、小分子PPI调节剂等正推动药物化学向更广边界扩展。

关键观点4: 新型药物形式的趋势

新型药物形式通常在传统策略失败后被采用，并正推动药物化学向更广边界扩展。各类新形式的优化目标不同，但最终都收敛于特定的理化参数范围。

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