Science丨科学家破解FOXA1突变“双重人格”，前列腺癌治疗需“分型而治”

主要观点总结

本文介绍了美国密歇根大学的研究团队关于前列腺癌的研究进展，重点阐述了转录因子FOXA1的两类功能性突变如何分别驱动前列腺癌的两种“恶性进化路径”。研究论文被发表在Science杂志上。

关键观点总结

关键观点1: 前列腺癌是男性中发病率最高的实体瘤之一，FOXA1是转录因子，在前列腺癌发生发展中扮演重要角色。

前列腺癌依赖雄激素受体信号，雄激素剥夺疗法是局部治疗后的一线方案。但大多数患者最终会进展为去势抵抗性前列腺癌，这类肿瘤通过获得AR通路基因的继发性突变重建AR信号活性。

关键观点2: FOXA1基因的两类功能性突变Class 1和Class 2分别驱动原发性AR+腺癌和治疗抵抗型前列腺癌。

Class 1突变与p53失活协同作用，通过嵌合AR半增强子共激活mTORC1/2与致癌性AR信号通路，驱动雄激素依赖性腺癌形成。Class 2突变诱导腔面细胞可塑性转化，将分化腔面细胞重编程为祖细胞样状态，驱动前列腺癌向AR非依赖性、神经内分泌样状态转化，诱导更难治疗的“治疗抵抗型”前列腺癌。

关键观点3: 该研究为前列腺癌的异质性提供了机制解释，并为基于突变分类的个体化治疗奠定基础。

目前尚缺乏针对不同FOXA1突变的精准治疗手段，该研究对开发突变特异性的药物干预提出了新的策略方向。

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