【JMC】中国药科大学邹毅/朱启华/徐云根等报道第二代PRMT5抑制剂

主要观点总结

中国药科大学邹毅/朱启华/徐云根团队在药物化学权威期刊J. Med. Chem.上发表了一篇研究论文，针对肟醚类第二代PRMT5抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中的应用展开研究。研究通过合成27个全新衍生物，发现代表化合物I-14在生化水平和细胞水平表现出高效力和高选择性，且为口服候选分子。该工作为不可成药的PRMT5合成致死领域提供了新化学实体和后续开发路径。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景

三阴性乳腺癌缺乏靶向治疗手段，化疗易耐药。约15%的肿瘤因MTAP缺失导致MTA蓄积，与PRMT5形成PRMT5·MTA复合物并抑制其甲基化功能，产生“合成致死”脆弱点。尽管已有2代PRMT5抑制剂进入临床，但对MTAP-WT细胞仍存抑制，毒性窗口有限，亟需更高选择性、可口服的新骨架。

关键观点2: 研究内容

研究以AM-9747为起点，用肟醚替换嘧啶，设计合成27个衍生物。活性与选择性评价显示，I-14生化IC50 4.4 nM，对MTAP-null的HCT116与MDA-MB-231模型中呈现高细胞选择性。体内外机制研究证实I-14浓度依赖地降低SDMA修饰、升高cleaved-caspase-3/cPARP，诱导肿瘤细胞凋亡。大鼠PK显示口服生物利用度35.2%，t1/2约2 h。

关键观点3: 研究结果

在MDA-MB-231异种移植模型中，I-14 100 mg/kg剂量每日灌胃即可实现84.8%的肿瘤生长抑制，且未出现明显毒性。该工作为不可成药的PRMT5合成致死领域提供了高效、高选择性、可口服的候选分子I-14，也为三阴性乳腺癌的精准治疗开辟了新化学实体和后续开发路径。

关键观点4: 研究结论

研究团队基于MTAP缺失与PRMT5依赖的合成致死关系，设计并合成了一系列肟醚衍生物，其中I-14表现出高效力与高选择性。作者认为I-14是治疗MTAP缺失型三阴性乳腺癌的潜在候选化合物。