简单看几个新分子胶降解剂，WEE1、VAV1、NEK7、BCL-2

主要观点总结

本文主要介绍了两个非典型的CRBN neo-substrate，WEE1及BCL-2。重点讲述了WEE1的案例，包括其从library到筛选结果，SAR及电镜结构的研究过程。另外，还提到了Monte Rosa公司研发的VAV1及NEK7降解剂的研究情况，以及BCL-2分子胶降解剂的相关报道。文章总结了基于CRBN的分子胶降解剂的潜力和未来发展。

关键观点总结

关键观点1: WEE1的案例介绍

构建了戊二酰亚胺衍生的library，通过细胞phenotype筛选得到分子1、2、3。全细胞蛋白组profiling鉴定分子2的靶点为CK1α和WEE1。WEE1是一个新颖的CRBN neo-substrate，也是正在研究的抗肿瘤靶点。

关键观点2: 化学结构及SAR的探索

文章通过化学结构及SAR的探索，解析了电镜结构，证实了小分子介导WEE1与CRBN的结合。分辨率不够好的情况下，分子10有两种可能的binding poses。

关键观点3: Monte Rosa公司的VAV1及NEK7降解剂

Monte Rosa公司的VAV1及NEK7降解剂已经或接近临床阶段。尽管分子量信息没有WEE1案例详细，但都是基于CRBN的典型的分子胶降解剂。

关键观点4: BCL-2分子胶降解剂的介绍

文章报道了BCL-2分子胶降解剂的研究，结构改动虽小，但实验结果表明有降解BCL-2的能力。

关键观点5: CRBN的分子胶降解剂的发展潜力

文章总结了基于CRBN的分子胶降解剂的发展潜力，虽然仍难于理性发现，但有针对性的筛选是可能的。也提到未来可以进一步拓展新的neo-substrates。