Nature | EZH2/AKT抑制剂联合疗法或可用于治疗三阴性乳腺癌

主要观点总结

本文介绍了针对三阴性乳腺癌（TNBC）的新型治疗策略，即EZH2/AKT抑制剂联合疗法。该疗法通过将TNBC细胞转变为luminal样细胞，使其对两种抑制剂具有极高的敏感性，从而达到有效抑制TNBC的效果。文章详细阐述了该疗法的分子机制，包括EZH2和AKT抑制剂如何协同作用，以及如何通过外源性调控克服耐药性问题。此外，文章还讨论了该疗法在TNBC治疗中的潜在应用价值。

关键观点总结

关键观点1: 三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强的乳腺癌亚型，常用的靶向治疗对其难以产生效果，因此开发新的治疗策略迫在眉睫。

TNBC不表达ER、PR或HER2，这使得常用的靶向治疗如内分泌疗法或HER2靶向治疗对其难以产生效果。目前，PI3K通路抑制剂在TNBC中的疗效尚不清楚。

关键观点2: EZH2/AKT抑制剂联合疗法是治疗TNBC的一种新兴策略，具有潜在的应用价值。

该疗法通过将TNBC细胞转变为luminal样细胞，使其对EZH2和AKT抑制剂具有极高的敏感性。研究结果表明，约60%的TNBC细胞系对这种联合疗法高度敏感，联合使用时在多种模型中均引起了显著的肿瘤缩小和生存期延长。

关键观点3: EZH2和AKT抑制剂的联合使用抑制了与基底样细胞相关的基因，并上调了luminal标志物的表达。这种转变使得带有luminal特征的细胞迅速进入细胞凋亡。

在体内实验中，作者发现EZH2和AKT抑制剂的联合使用导致了明显的细胞状态转变，从CK14阳性转为CK8阳性，表明细胞从基底样状态向luminal样状态转变。此外，带有luminal特征的细胞迅速进入细胞凋亡。

关键观点4: EZH2和AKT抑制剂的疗效与细胞的表观遗传状态密切相关。对联合治疗敏感的细胞染色质状态更开放，允许GATA3等基因的表达，而耐药细胞则表现出更间质样的特征。

作者还详细研究了EZH2和AKT抑制剂是如何诱导GATA3的表达的。研究发现，EZH2抑制剂能够去除H3K27me3对GATA3增强子的抑制，使其开放，从而增强GATA3的表达。同时，AKT抑制剂通过去磷酸化FOXO1来促进其在细胞核中的定位和转录活性。

关键观点5: 该研究的成果为抗性TNBC的治疗提供了新的潜在策略。

作者通过深入研究EZH2和AKT抑制剂在TNBC治疗中的具体机制，揭示了包括JAK1-STAT3通路在内的关键信号通路在细胞死亡中的作用。此外，作者还探讨了如何通过外源性调控重编程抗性细胞。

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