Nature | 靶向嘌呤合成代谢，破解抗结核药物耐药性难题

主要观点总结

全球结核病（tuberculosis, TB）仍然是最致命的传染病之一。研究文章探讨了新型抗结核药物的开发，特别是针对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）的核心代谢通路的新策略。文章重点关注了靶向嘌呤从头合成通路的新药物JNJ-6640的研究，其抑制了PurF（酰胺磷酸核糖转移酶），展现了纳摩尔级的杀菌活性。研究还包括该药物在体内的活性、选择性、以及与现有药物的协同作用。本文总结了JNJ-6640作为潜在抗结核药物的关键研究点和成果。

关键观点总结

关键观点1: 全球结核病现状

结核病仍是全球最致命的传染病之一。2023年，全球新增约1080万例TB活动性病例，死亡人数达到125万。

关键观点2: 新型抗结核药物的开发挑战

尽管有新药的引入，但多药耐药（MDR-TB）和广泛耐药（XDR-TB）问题日益严重，现有疗法疗程冗长、毒副作用显著，影响了患者依从性和治疗效果。开发疗程更短、耐受性更好的新药仍是重要挑战。

关键观点3: 靶向结核分枝杆菌核心代谢通路

靶向结核分枝杆菌的核心代谢通路是当前药物开发的重要方向，ATP合酶抑制剂贝达喹啉的成功证实了代谢靶向策略的可行性。嘌呤从头合成通路因其在核酸、能量和信号分子合成中的核心作用备受关注。

关键观点4: JNJ-6640的研究和应用

研究筛选到靶向PurF的小分子抑制剂JNJ-6640，其能够高效抑制结核分枝杆菌的DNA复制，展现出纳摩尔级的杀菌活性。兼具选择性、体内活性和良好的安全性，有望纳入未来耐药性结核病治疗方案。

关键观点5: JNJ-6640的特性

JNJ-6640具有明确靶点结合能力和高选择性，在哺乳动物中拥有较大的治疗窗口。在体内验证中，开发了其长效注射剂（LAI），在小鼠中实现了为期4周的持续暴露且无明显毒性。

关键观点6: JNJ-6640与其他药物的协同作用

JNJ-6640可与贝达喹啉和普托曼尼联合使用，可替代毒副作用较大的利奈唑胺。DiaMOND分析显示，其与贝达喹啉和普托曼尼之间的协同作用优于与莫西沙星的组合。

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