CR：全面清除促癌蛋白！上海科技大学团队发现，用mTOR抑制剂阻止蛋白合成，可广泛增强靶向蛋白降解剂...

主要观点总结

靶向蛋白降解（TPD）是近年来药物研发领域的突破性策略，上海科技大学仓勇团队最新研究发现，通过药理学手段抑制mTOR信号通路可广泛增强多种类型TPD药物的抗肿瘤效果。研究指出，mTOR抑制剂与TPD药物联合使用，可实现对靶蛋白更彻底、更快速的清除，该协同作用不依赖于特定E3泛素连接酶类型或降解剂结构，且展现出克服获得性耐药、增强抗肿瘤活性的潜力。研究还涉及到不同细胞系中的全基因组CRISPR筛选，以及mTOR抑制剂雷帕霉素与多种TPD药物联用的实验结果。

关键观点总结

关键观点1: 靶向蛋白降解（TPD）是药物研发领域的突破性策略，主要技术包括分子胶和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。

TPD的核心原理是利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统，特异性降解致病蛋白。但是肿瘤细胞会源源不断地生产致病蛋白，所以需要寻找新的方法来实现更彻底的清除。

关键观点2: 上海科技大学仓勇团队最新研究发现，抑制mTOR信号通路可增强TPD药物的抗肿瘤效果。

研究通过全基因组CRISPR筛选，发现mTOR通路相关基因的缺失会显著影响药物敏感性。其中，DEPDC5基因的敲除导致耐药成为仅次于CRBN和UBE2G1的顶级候选基因。

关键观点3: mTOR抑制剂如雷帕霉素与TPD药物联用，可实现对目标蛋白更快速、更彻底的降解。

雷帕霉素作为mTOR抑制剂能抑制新生蛋白合成，但与TPD药物联用导致目标蛋白净含量急剧下降。这种增效作用不依赖于特定的E3泛素连接酶或降解剂类型，展现出普遍的适用性。

关键观点4: 临床前验证和初步临床观察显示，mTOR抑制剂能恢复获得性耐药细胞系对TPD药物的敏感性，并抑制耐药肿瘤生长。

在患者样本中，雷帕霉素与免疫调节药物联用可减少恶性浆细胞并降低靶蛋白水平，加入雷帕霉素与患者M蛋白水平稳定或下降相关。