官答：变更制剂所用原料药的供应商相关问题

主要观点总结

本文主要是关于浙江省药监局对于化药变更制剂所用原料药供应商变更的相关问题的解答。文章详细解答了关于变更供应商需要提供哪些证明性文件、是否需要对每个规格进行研究、方法学验证、基因毒性杂质研究、原料药质量对比研究以及溶出曲线和晶型研究等关键点。

关键观点总结

关键观点1: 变更制剂所用原料药的供应商需提供的证明性文件

需要提供变更后新供应商原料药有效期内的批准证明性文件、原料药授权使用书、供应商审计报告、制剂厂家的原料药内控标准、出入厂检验报告等。

关键观点2: 多规格制剂是否需要对每个规格进行研究

对于多规格且处方工艺相同的制剂，可选择最敏感的规格进行研究，其余规格可适当减少研究批次；对于多规格且处方工艺不相同的制剂，原则上应对每个规格进行研究。

关键观点3: 新供应商原料药检测方法差异的方法学验证要求

若新供应商原料药的制剂厂家内控标准中检测方法与其执行标准存在差异，需要进行方法学验证，并且检出能力不得降低。

关键观点4: 基因毒性杂质的研究要求

根据ICH M7指导原则要求，即使变更后原料药执行标准中未涵盖基因毒性杂质，申请人仍需开展相关的风险评估。

关键观点5: 原料药质量对比研究的要求

持有人应对变更前后原料药的质量进行对比研究，确保变更后原料药质量不低于变更前，并关注新供应商的原料药质量应满足注射剂工艺和质量的控制要求。

关键观点6: 溶出曲线和晶型研究的要求

对于化药片剂，如无法定参比制剂和原研药品的，可选择有代表性的市售产品为比照对象开展比对研究；对于化药注射剂，应考虑原料药的晶型和粒度对不同制剂的影响，对给药时原料药为混悬状态的第二类制剂，应进行研究并进行合理控制。