【JMC】上海药物所报道新型口服FTO抑制剂，强效抗白血病

主要观点总结

本文主要介绍了一项关于新型口服FTO抑制剂Dac590的研究，该药物在抑制急性髓系白血病（AML）方面展现出显著效果。文章涵盖了研究背景、药物设计、体内外评价、协同作用研究以及总结等内容。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景

急性髓系白血病是一种恶性血液疾病，化疗和靶向治疗手段虽然不断进步，但因高复发率和治疗耐药性，其预后依然严峻。FTO作为一种RNA去甲基化酶在AML发生发展中扮演关键角色，成为极具潜力的AML治疗靶点。

关键观点2: 药物设计

基于FTO在病理过程中的关键作用，研究团队通过结构引导设计和简洁合成，成功开发了新型口服FTO抑制剂Dac590。该药物具有低纳摩尔级别的FTO抑制活性以及对AML细胞系和原代白血病细胞的强效抗增殖作用。

关键观点3: 体内外评价

Dac590在多种AML细胞系中展现出显著的抗增殖活性，并通过增加细胞内m6A水平，上调RARA和ASB2基因表达，下调c-MYC和CEBPA基因表达，进而抑制AML细胞生长。在体内实验中，Dac590通过口服给药在AML小鼠模型中显著延长了生存期，且具有良好的耐受性。

关键观点4: 协同作用研究

研究还探索了Dac590与DNA低甲基化剂地西他滨（DAC）联合使用在抑制AML细胞增殖方面的协同效应。结果显示，Dac590能协同DAC增强抗白血病效果，降低DNMT1蛋白水平和5mC含量，这种协同作用可能源于FTO抑制与DNA低甲基化相结合，共同破坏白血病信号通路。

关键观点5: 总结

本研究通过结构引导设计开发了新型口服FTO抑制剂Dac590，该药物在抑制AML方面展现出显著效果。通过深入机制研究和联合用药探索，为AML治疗提供了新的靶点和策略。未来的研究将优先进行结构优化、药代动力学特性优化以及毒性评估，以推动该化合物的临床转化。

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