【JMC】中国药科大学徐盛涛/徐进宜/姚鸿：疏水标签(HyT)降解剂新突破

主要观点总结

中国药科大学的研究团队在国际权威药物化学期刊上发表了一篇关于新型疏水标签（HyT）降解剂的研究论文，该论文旨在克服传统蛋白降解技术中的耐药性，特别是针对非小细胞肺癌的治疗。研究团队设计和合成了一系列HyT降解剂，并验证了其在体外和体内的效果。研究发现，这些降解剂通过模拟错误折叠蛋白或招募内源性分子伴侣蛋白来促进目标蛋白的降解，不依赖于E3泛素连接酶。其中，J26作为一种有效的HyT降解剂，展现出良好的药代动力学特性和口服生物利用度，并通过体内实验验证了其抑制肿瘤生长的能力。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景

随着非小细胞肺癌治疗的发展，克服药物耐药性问题成为关键。研究团队聚焦于通过开发新型蛋白降解剂来克服传统技术的耐药性挑战。

关键观点2: 药物设计与筛选

研究团队设计和合成了一系列基于疏水标签（HyT）的ALK降解剂，并系统地研究了构效关系，通过实验确定了最有效的降解剂J26。

关键观点3: 作用机制

J26通过暴露ALK蛋白内部的疏水区域来触发其降解过程，这一过程不依赖于CRBN E3连接酶。此外，J26还通过Hsp70分子伴侣系统和泛素-蛋白酶体途径实现ALK蛋白的降解。

关键观点4: 体内外药效学评估

J26在体外实验中展现出显著的ALK降解活性和抗增殖能力。在体内实验中，通过静脉注射和口服给药，J26均能有效抑制肿瘤生长，且未观察到明显的毒性。

关键观点5: 研究成果的意义

该研究为开发不依赖E3泛素连接酶的新型蛋白降解剂提供了重要的理论依据和实践指导，为疏水标签技术在精准肿瘤治疗中的应用提供了有力的支持和展望。

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