NBE：让T细胞不再“袖手旁观”！上海交大杨帆等团队开发新型免疫治疗策略

主要观点总结

上海交通大学医学院附属仁济医院杨帆研究员团队联合庄光磊、狄文教授在《Nature Biomedical Engineering》发表研究，提出一种针对免疫冷肿瘤的新型多特异性抗体B7H3×CD3×PDL1治疗策略。该抗体通过分级亲和力设计，在肿瘤局部构建T细胞与髓系细胞的协同激活网络，实现对旁观者T细胞的再激活和巨噬细胞的功能重编程，显著增强抗肿瘤免疫反应，并在多种模型中实现肿瘤缩小或清除。研究还建立了预测患者响应的机器学习模型，推动精准免疫治疗发展。

关键观点总结

关键观点1: 开发新型三特异性抗体打破冷肿瘤免疫沉默

研究团队设计了多特异性T细胞接合抗体B7H3×CD3×PDL1，利用分级亲和力策略确保其在肿瘤内精准作用：高亲和力结合B7H3锚定肿瘤细胞，CD3结构域仅在定位后激活T细胞以避免全身毒性，低亲和力PDL1臂则可控招募PD-L1阳性巨噬细胞，形成局部多细胞协同免疫网络。

关键观点2: 重塑巨噬细胞功能并建立正反馈免疫环路

该三特异性抗体使PD-L1不再仅作为抑制信号，而是成为连接活化T细胞与巨噬细胞的关键节点。T细胞释放IFN-γ诱导免疫抑制性巨噬细胞向促炎表型转化，并表达膜结合IL-15维持T细胞持续活化；同时IFN-γ上调巨噬细胞PD-L1表达，吸引更多髓系细胞参与反应，形成自我放大的抗肿瘤正反馈机制。

关键观点3: 实现强效抗肿瘤效应并推动临床转化

在患者来源的体外模型及人源化小鼠体内，该抗体展现出优于双特异抗体及其组合的肿瘤消退效果，部分模型实现完全清除。研究进一步整合药效与转录组数据，构建机器学习模型用于预测患者响应，为临床精准筛选受益人群提供工具，加速该策略向实际应用转化。