【综述】阿斯利康揭示PROTAC药物研发秘诀：连接子在药物开发中的重要作用

主要观点总结

文章介绍了靶向蛋白降解技术，特别是蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的发展和应用。文章详细阐述了PROTAC技术的关键经验，包括其发展过程、核心价值、连接子的设计与优化策略、高通量发现与优化、临床阶段的PROTACs分子等。

关键观点总结

关键观点1: PROTAC技术代表了一种全新的药物作用范式，与传统药物相比具有显著优势。

PROTAC采用“事件驱动”模式，不需要长时间高水平的靶点占据，只需短暂结合即可触发靶蛋白的降解。相比传统抑制剂，PROTACs具有更彻底的通路抑制、延长药效、提升选择性等优势，并有望解决传统上“不可成药”的靶点问题。

关键观点2: 连接子是PROTACs优化的核心，其设计分为探索阶段和优化阶段。

连接子不仅决定了POI与E3连接酶两个配体之间的空间排布，还深刻影响着整个分子的药理学性质、物理化学特性和代谢命运。通过巧妙地设计连接子，可以在不损害降解活性的前提下，改善分子的整体性质。

关键观点3: 已有多种PROTACs进入临床阶段，临床案例显示连接子设计的优化策略。

临床阶段的PROTACs总览截至2025年4月，已有20种结构公开的PROTAC进入临床阶段。临床案例显示，连接子优化通常遵循一个轨迹，包括确立靶蛋白与E3之间的最佳长度、建立E3配体的最佳连接方向，以及连接子的构象刚性化。

关键观点4: 未来发展方向包括扩展E3配体库、拓展新型PROTAC形式，以及跨领域应用拓展。

未来PROTAC技术的发展将不断拓宽其在各领域的应用，特别是针对一些“不可成药”蛋白的靶向治理。