Protein & Cell | 许执恒研究组揭示自闭症相关蛋白相分离调控突触发育的新机制

主要观点总结

本文介绍了关于自闭症谱系障碍（ASD）的研究进展，特别是围绕POSH和SHANK2/3蛋白在调控突触发育中的协同作用展开。研究发现POSH蛋白具备液-液相分离的能力，能与SHANK2/3蛋白共同凝集，参与调控SHANK2/3蛋白在突触后的定位和突触形态发育过程。这一研究为ASD的病理机制和治疗提供了新的见解。

关键观点总结

关键观点1: 自闭症谱系障碍（ASD）是一类复杂的神经发育疾病，其核心病理与突触蛋白功能失调密切相关。

SHANKS基因家族和POSH基因与ASD高风险相关，其中SHANK2/3基因拷贝数变异及截短突变在ASD患者中约占1%。

关键观点2: POSH基因缺失会显著降低突触后致密区中SHANK2/3蛋白丰度，并影响树突棘发育。POSH基因条件性敲除（cKO）小鼠表现出自闭症样行为及学习记忆功能缺陷，与Shank2/3基因缺失或突变小鼠模型表型相似。

这表明POSH和SHANK2/3在调控突触发育中的重要作用。

关键观点3: 最新研究发现，POSH蛋白具备液-液相分离的能力，能将SHANK2/3蛋白募集到共同凝集物中，参与调控SHANK2/3蛋白在突触后的定位和突触形态发育过程。

这种相分离机制为自闭症谱系障碍的病理机制和治疗提供了新的见解。相关研究表明成年期回补Shank基因可以提高小鼠突触内SHANK蛋白水平，逆转突触形态和功能缺陷，改善与自闭症谱系障碍相关的行为缺陷。