【JMC】 靶向KRASG12D蛋白降解药物RP03707的研发

主要观点总结

润佳医药团队在 Journal of Medicinal Chemistry 杂志上发表了名为“Discovery and Characterization of RP03707: A Highly Potent and Selective KRAS G12D PROTAC”的文章，报道了一种靶向降解 KRAS G12D 的 PROTAC 降解剂 RP03707。RP03707能够有效降解 AsPc-1细胞中的 KRAS G12D 蛋白，并表现出对 KRAS G12D 相关癌症的显著疗效。RP03707具有高效降解活性、良好的类药特性，并在胰腺癌、结直肠癌和肺癌模型中表现出优越的抗肿瘤效果。

关键观点总结

关键观点1: RP03707是一种靶向降解KRAS G12D的PROTAC降解剂。

RP03707选用KRAS G12D小分子抑制剂MRTX1133作为靶蛋白配体，并发现其5,5-融合双环侧链是溶剂暴露的，其中位于嘧啶上的2位氧原子是合适的Linker连接位点。

关键观点2: RP03707在细胞实验中表现出高效的降解活性。

RP03707在5 nM浓度条件下能够降解AsPc-1细胞中的KRAS G12D蛋白（降解率 > 90%），并且在其他癌细胞中也表现出与MRTX1133相当的或更佳的抑制活性。

关键观点3: RP03707的抗肿瘤活性优于传统的抑制剂。

与传统抑制剂相比，RP03707通过PROTAC的作用机制实现靶蛋白的降解，表现出更强的抗肿瘤活性。在动物模型中，RP03707以静脉注射的方式实现了高肿瘤渗透性和保留性，并在不同物种中表现出稳定的系统暴露量。

关键观点4: RP03707具备良好的类药特性。

RP03707在大鼠、小鼠、犬、猴、人的血浆中表现出明显的半衰期和良好的肝脏微粒体稳定性。此外，RP03707在目标病灶部位如肺癌、结直肠癌及胰腺癌等能够选择性积累。

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