Science：不必基因编辑，也无需天价，诺华开发分子胶降解剂，治疗镰状细胞病

主要观点总结

本文介绍了利用CRISPR-Cas9基因编辑技术治疗镰状细胞病的疗法，获得FDA批准上市的Casgevy疗法以及基于蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）技术的新疗法。文章重点关注了诺华公司最新研究，研究人员通过开发小分子药物dWIZ1和dWIZ2治疗镰状细胞病，这些药物是转录因子WIZ的分子胶降解物，可诱导胎儿血红蛋白的产生。研究结果表明这两种药物能够显著提高HbF水平并具有良好耐受性，且在临床前研究中显示了有效性和安全性。尽管仍有一些问题需要解决，如特异性问题，但这项研究为镰状细胞病的治疗开辟了新的道路。

关键观点总结

关键观点1: CRISPR-Cas9基因编辑技术已用于治疗镰状细胞病，但涉及基因编辑和价格高昂的问题限制了其在全球范围内的应用。

Casgevy疗法虽然有效，但操作复杂、价格昂贵，难以普及到医疗资源不足的社区或中低收入国家。

关键观点2: 诺华公司开发了基于CRBN的小分子药物dWIZ1和dWIZ2，用于治疗镰状细胞病。

这些药物通过降解转录因子WIZ来诱导胎儿血红蛋白的产生，从而促进HbF的表达水平提高。

关键观点3: dWIZ1和dWIZ2的临床前研究结果显示出良好的耐受性和有效性。

在食蟹猴模型上进行的体内研究表明，这些药物可以明显上调γ-珠蛋白基因和HbF的产生，没有细胞毒性的迹象。

关键观点4: 研究团队指出仍需要解决的问题是特异性问题。

系统性WIZ降解可能会导致红细胞中数百个基因的表达变化，因此需要严格评估其安全性，并在人体进行进一步试验。