【JMC】四川大学华西医院杨涛：发现新型ATM抑制剂

主要观点总结

四川大学华西医院杨涛团队在国际权威药物化学期刊上发表了一篇关于ATM抑制剂的研究论文。研究通过理性设计和结构优化，发现了一系列1H‑Pyrrolo[2,3‑b]pyridine衍生物作为高度选择性的ATM抑制剂，其中化合物25a表现出优异的激酶选择性、药物样特性和体内抗肿瘤活性。通过与伊立替康联合使用，25a在异种移植模型中展现出显著的协同抗肿瘤效应，且具有良好的安全性。这些发现为ATM抑制剂的开发提供了新的策略和候选化合物，有望为癌症治疗提供新的联合治疗方案。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景

癌症细胞的基因组不稳定性及高突变率是其显著特征，传统化疗和放疗通过诱导DNA损伤来治疗癌症，但缺乏对正常细胞的选择性。ATM在维持基因组稳定性中扮演关键角色，其功能异常与多种癌症的发生发展密切相关。

关键观点2: 研究方法

基于ATR/ATM双靶点抑制剂AT-52的结构，通过分子对接和骨架跃迁策略，设计并合成了一系列1H‑Pyrrolo[2,3‑b]pyridine衍生物。通过对不同核心结构和取代基的优化，确定化合物25a为先导候选化合物。

关键观点3: 化合物设计与合成

通过分子对接和体外构效分析，研究人员对化合物进行了精心设计，旨在发现选择性ATM抑制剂。最终确定了化合物25a，它在体外展现出对ATM的高选择性，对PIKK家族成员的激酶选择性超过700倍。

关键观点4: 体内外评价

化合物25a在体外表现出良好的药物样特性，包括在小鼠体内的口服生物利用度高达147.6%。机制研究证实，25a能够显著抑制ATM信号通路的激活，增强化疗药物的抗肿瘤效果。在异种移植模型中，25a与伊立替康联合使用展现出显著的协同抗肿瘤效应，且具有良好的安全性。

关键观点5: 研究总结

本研究通过理性设计和结构优化，成功发现了一系列高度选择性的ATM抑制剂。其中，化合物25a表现出优异的激酶选择性、药物样特性和体内抗肿瘤活性，为ATM抑制剂的开发提供了新的策略和候选化合物，有望为癌症治疗提供新的联合治疗方案。

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