JMC | 新型KRAS-G12D抑制剂53a，口服有效

主要观点总结

本文围绕KRAS-G12D突变型实体瘤的口服有效抑制剂开发难题，通过三步策略获得先导化合物53a。该化合物具有强效结合活性、良好口服特性，为靶向KRAS-G12D突变型胰腺癌等实体瘤的治疗策略提供了临床候选药物范例。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景

KRAS作为鸟苷三磷酸酶（GTPase）家族的G蛋白，在多种癌症中发挥关键作用。其中，G12D突变是胰腺癌中的优势突变亚型，成为癌症靶向治疗领域的研究重点。

关键观点2: 化合物设计

作者基于临床前候选药物MRTX1133的晶体结构，系统性地设计并合成多系列含吡唑并喹唑啉骨架的抑制剂，通过结构-活性关系分析，最终获得先导化合物53a。

关键观点3: 体外活性评估

化合物53a在体外展现出强效的靶向抑制能力，对KRAS-G12D的结合热位移值ΔTm = 12.1 °C，对p-ERK和细胞增殖的IC₅₀分别为8.43 nM与19.5 nM，选择性优于KRAS-G12C及野生型细胞。

关键观点4: 体内药效和药代动力学

化合物53a在AsPC-1异种移植模型中，30 mg/kg每日两次给药20天实现82%肿瘤生长抑制。药代动力学研究显示，口服生物利用度达10.6%，半衰期为11.3 h，血浆浓度达472 ng/mL。

关键观点5: 总结

该研究首次报道了兼具强效结合活性与良好口服特性的吡唑并喹唑啉类KRAS-G12D抑制剂53a，为靶向KRAS-G12D突变型胰腺癌等实体瘤的治疗策略提供了临床候选药物范例。