Nature | “代谢–表观”轴调控肿瘤免疫：靶向烟酰胺N-甲基转移酶NNMT可重塑肿瘤免疫微环境

主要观点总结

文章主要介绍了肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在癌症发生、发展和免疫逃逸中的关键作用。其中，烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）在CAFs中的异常高表达可能是其获得致病表型的关键驱动因子。文章系统揭示了NNMT通过“代谢–表观–免疫”轴协同调控免疫抑制微环境的机制，并明确了NNMT作为泛CAF标志物和治疗靶点的潜力。所开发的抑制剂NNMTi不仅逆转CAFs免疫抑制功能，还增强免疫检查点疗法的疗效。

关键观点总结

关键观点1: 肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤微环境中扮演重要角色，具有高度的异质性和可塑性，协同推动肿瘤的生长、转移和治疗抵抗。

CAFs通过重塑细胞外基质、分泌细胞因子及诱导免疫抑制，推动肿瘤的发展。

关键观点2: 烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）在CAFs中异常高表达，可能是其获得致病表型的关键驱动因子。

NNMT通过消耗细胞的甲基供体资源，导致DNA、RNA及组蛋白甲基化水平下降，从而诱发表观遗传重编程。

关键观点3: NNMT在多种实体瘤的间质组织中表达升高，与患者不良预后显著相关。

NNMT在免疫调控中起到关键作用，通过降低H3K27me3甲基化，促进CAFs分泌补体因子，招募免疫抑制细胞群，从而增强免疫抑制。

关键观点4: 研究开发了高效NNMT小分子抑制剂（NNMTi），能够有效减轻肿瘤负荷、提升免疫检查点疗效。

NNMTi主要通过抑制表达NNMT的CAF发挥抗肿瘤作用，而非直接作用于癌细胞。NNMTi的治疗可增强CD8⁺ T细胞的激活功能，与抗PD-1或抗CD47联合治疗可进一步增强抗肿瘤效果。