专家点评 Science | 毛志勇团队阐明长寿动物裸鼹鼠cGAS促进DNA修复以延缓衰老的分子机制

主要观点总结

该研究探索了裸鼹鼠的DNA修复机制与其长寿之间的联系。通过对cGAS的研究发现，裸鼹鼠的cGAS功能发生了颠覆性逆转，能显著提升DNA修复能力。研究揭示了裸鼹鼠cGAS通过C端结构域的四个关键氨基酸变化来增强基因组稳定性，有助于抵抗衰老。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景及重要性

裸鼹鼠作为最长寿的啮齿类动物，其健康维持机制一直是衰老研究的热点。本研究探索了裸鼹鼠的DNA修复机制，揭示了其长寿背后的潜在机制，为开发新的衰老干预策略提供关键线索。

关键观点2: 研究的主要发现

研究团队发现裸鼹鼠的cGAS功能发生了颠覆性逆转，将人类细胞中的DNA修复抑制因子转化为修复增强因子。通过酶活突变体实验，团队证实了该功能独立于cGAS经典的DNA感应通路。裸鼹鼠cGAS通过C端结构域的四个关键氨基酸变化来增强基因组稳定性，提升DNA修复能力。

关键观点3: 研究的详细解析

研究团队进一步解析了裸鼹鼠cGAS如何通过降低K48泛素化修饰来延长染色质的滞留时间，促进关键修复因子的招募。此外，还发现FANCI和RAD50在裸鼹鼠的DNA修复中起到关键作用。

关键观点4: 研究的实际应用价值

该研究不仅揭示了长寿物种通过DNA修复抑制因子cGAS的蛋白序列变化以增强基因组稳定性，还为理解衰老的分子演化提供新范式。此外，研究成果为开发靶向cGAS的DNA修复干预疗法奠定基础，提示未来可能通过小分子药物或基因编辑等模拟裸鼹鼠特有变异来为人类抗衰老及健康长寿开辟新路径。