Nature Genetics | 当小鼠“患上”人类癌症：一张跨越物种的表观遗传地图，如何破解儿科...

主要观点总结

本文介绍了发表在《Nature Genetics》上的研究，该研究通过构建包含106种遗传小鼠模型的全基因组DNA甲基化图谱，揭示了小鼠肿瘤在表观遗传和染色体水平上与人类癌症的相似性。研究通过全球合作汇集了规模空前的样本库，并利用巧妙的模型构建策略和DNA甲基化等分子指纹技术，对小鼠肿瘤进行了全面的聚类分析和免疫微环境的解码。研究发现拷贝数变异在肿瘤发生中的重要作用，并探讨了小鼠模型在药物筛选和临床转化中的应用。此研究为我们构建了一座连接基础研究与临床转化的桥梁。

关键观点总结

关键观点1: 研究构建了包含106种遗传小鼠模型的全基因组DNA甲基化图谱，这是通过对规模空前的样本库进行系统性的盘点与扩充实现的。

该研究通过全球合作收集了567个样本，其中548个样本通过了严格的质量控制标准。这些样本涵盖了106种不同的遗传小鼠模型，横跨31种儿科肿瘤类型。

关键观点2: 研究利用子宫内电穿孔技术和CRISPR-Cas9基因编辑工具构建了18种全新的小鼠模型，以模拟儿童高级别胶质瘤等致命性恶性肿瘤。

这些模型的潜伏期差异极大，精准地复刻了人类肿瘤中不同驱动基因所带来的侵袭性差异。

关键观点3: 研究人员通过DNA甲基化等分子指纹技术，发现小鼠肿瘤在表观遗传和免疫微环境方面与人类肿瘤高度相似。

研究人员利用创新的分析工作流，筛选出了675个同源CpG位点，它们足以区分人类脑肿瘤的各类亚型。这一发现为跨物种的遗传研究提供了重要的“罗塞塔石碑”。

关键观点4: 研究意外发现拷贝数变异（CNAs）在肿瘤发生中的重要作用，并揭示了其亚型特异性和癌基因依赖性。

研究人员发现小鼠模型中发生的CNAs与人类对应肿瘤中的CNAs存在同源性，这一发现触及了肿瘤发生的底层逻辑。

关键观点5: 研究探讨了小鼠模型在药物筛选和临床转化中的应用，并发现即使将肿瘤细胞从动物体内取出进行体外培养，其甲基化特征仍会向原发肿瘤“回摆”。

这一发现表明体内的微环境对于维持肿瘤的表观遗传身份至关重要。此外，研究人员还追踪了肿瘤细胞在小鼠体内连续传代过程中的进化，发现这些细胞在进行“定向进化”，越来越像真正的人类晚期肿瘤。