主要观点总结
文章主要介绍了基于疏水标签（HyT）技术的降解剂在攻克非小细胞肺癌等癌症中的潜力。文章重点介绍了针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）蛋白的新型降解剂J26，其通过独立于E3连接酶的方式促进目标蛋白的降解，具有更好的药代动力学特性和更高的药物可及性。文章详细阐述了J26的设计、体外活性、体内活性、耐药性克服、降解机制和在H3122异种移植小鼠模型中的药效学和抗肿瘤效果。
关键观点总结
关键观点1: HyT技术作为一种新兴的蛋白降解策略，不依赖E3连接酶，具有解决传统PROTACs耐药性问题潜力。
文章介绍了基于HyT技术的降解剂，特别是针对ALK蛋白的降解剂J26的研究。J26通过疏水标签诱导靶蛋白构象变化，暴露疏水核心，被Hsp70识别并泛素化降解，或者直接破坏靶蛋白稳定性，导致其被蛋白酶体降解。
关键观点2: J26在体外和体内均显示出显著的抗增殖活性和抗肿瘤效果。
在H3122细胞中，J26对EML4-ALK融合蛋白的降解效果显著，且这种降解效果可持续72小时。在小鼠模型中，J26显著抑制了肿瘤生长，肿瘤生长抑制率约为55.9%-70.0%。
关键观点3: J26通过Hsp70介导的蛋白酶体途径降解ALK，不依赖E3连接酶，解决了因E3连接酶表达减少或突变导致的耐药性问题。
与传统的PROTACs不同，J26通过Hsp70分子伴侣系统和泛素-蛋白酶体途径降解ALK，避免了E3连接酶的依赖，从而克服了相关耐药性问题。
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